Onderzoek bij drie Ierse broers leidt tot opmerkelijke ontdekking

Drie broers van verschillende leeftijd in een grote Ierse families hadden vanaf hun geboorte een verstandelijke beperking. Twee van hen kregen in het eerste levensjaar epileptische aanvallen, de derde kreeg daar pas op zijn twaalfde last van. De aanvallen zijn niet met medicijnen onder controle te krijgen. Hoewel de broers in hun eerste levensjaar allemaal goed leren lopen, ontstaan later in het leven ernstige bewegingsproblemen (ataxie). Twee van hen zijn inmiddels gebonden aan een rolstoel, de derde moet worden ondersteund bij het lopen.

Haperend herstel

Als onderzoek naar de oorzaak van de aandoening niets oplevert, wordt contact gezocht met de afdeling Genetica van het Radboudumc. De broers zijn op dat moment 23, 26 en 32 jaar oud. Klinisch geneticus Bert de Vries: “Met exoom sequencing hebben we alle genen van hen in kaart gebracht. Na bewerking van de gegevens hielden we maar enkele genen over die de aandoening konden veroorzaken. Verder onderzoek maakte duidelijk dat het TDP2 gen het gen was dat we zochten.”

“TDP2 is een ‘mismatch repair’ gen, een gen dat fouten in het DNA repareert,” zegt Janneke Schuurs-Hoeijmakers, die als promovendus bij het onderzoek betrokken was. “Er zijn al diverse DNA reparatiegenen bekend, maar dit gen is nog niet zo lang geleden ontdekt, namelijk in 2009. Maar wat dit gen precies doet, dat was nog niet bekend. Onder andere omdat er ook nog geen patiënten waren gevonden met zo’n defect TDP2 gen. Via het onderzoek bij deze drie broers konden we die verbinding nu wel leggen.”

Neurologische problemen

De Vries en collega’s nemen contact op met Keith Caldecott uit Sussex, Engeland die met zijn groep al enige tijd onderzoek doet naar dit gen. “De groep in Sussex toonde aan dat de TDP2 mutatie inderdaad de functie van het eiwit verstoort,” zegt De Vries “waardoor ook het reparatiemechanisme niet goed meer werkt.” Beschadigingen in het DNA blijven dus aanwezig en die leiden weer tot verstoringen van andere genen, waarvan een groot deel betrokken is bij de normale ontwikkeling van het zenuwstelsel. Die link biedt een goede verklaring voor de mentale beperkingen die bij de broers aanwezig is en het ontstaan van de epileptische aanvallen.

Bij onderzoek in de muis blijkt dat mutaties in het reparatie gen leiden tot een aanzienlijke vermindering van het aantal interneuronen in de kleine hersenen. Interneuronen zijn hersencellen die andere hersencellen met elkaar verbinden. En de kleine hersenen zijn nou net sterk betrokken bij de coördinatie van bewegingen. Via deze weg is er dus ook een direct verband met de ataxie, de ongecontroleerde bewegingen, die na verloop van tijd bij de broers ontstaan.

Gebrekkig onderhoud

Voor onderzoekers in het veld van ‘DNA repair’ zijn dit belangrijke bevindingen. De Vries: “Ons onderzoek laat zien wat de gevolgen zijn van een normale en een verstoorde werking van dit DNA reparatie gen. Een mutatie in dit gen heeft het niet alleen nadelige gevolgen voor de ontwikkeling van de hersenen vóór de geboorte - gezien de verstandelijke beperkingen - maar tast het in het verdere leven ook hersenfuncties aan door gebrekkig genetisch onderhoud waardoor epileptische aanvallen en ataxie ontstaan.”