Longoedeem
Het snel ‘vollopen’ van de longen (longoedeem) is een kenmerk van een ernstige infectie met SARS-CoV-2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2). In een eerder artikel suggereerden Nijmeegse onderzoekers dat dit te maken heeft met de ACE2 receptor. Het coronavirus dringt de cellen binnen via deze receptor, waarna het virus zich kan vermenigvuldigen.
Vaatverwijdende kinines
De ACE2 receptor is echter niet alleen de toegangspoort voor het coronavirus, maar houdt ook vaatverwijdende kinines in bedwang. Door de infectie verdwijnen de ACE2 receptoren massaal van de longcellen. Zonder ACE2 hebben deze kinines vrij spel en kunnen deze – door te binden aan bradykininereceptoren - de bloedvaten lek maken. Internist Frank van de Veerdonk, ziekenhuisapotheker Roger Brüggemann en collega’s hadden het idee dat dit proces een belangrijke rol speelt bij ernstige coronavirusinfectie.
Patiëntenonderzoek
Om te bepalen of een hypothese klopt, moet je haar toetsen. Na overleg met de Commissie Mensgebonden Onderzoek (CMO) en de inspectie voor gezondheidszorg en jeugd (IGJ) en met toestemming van de deelnemende patiënten werd dat gedaan met het medicijn icatibant. Van de Veerdonk: 'Dit middel wordt gebruikt bij patiënten met de zeldzame aandoening erfelijk angio-oedeem. Deze patiënten krijgen soms plotseling ernstige onderhuidse vochtophopingen doordat hun bloedvaten lokaal gaan lekken. Icatibant blokkeert de bradykininereceptor B2R waardoor de lekkage snel wordt opgeheven. Om te beoordelen of het medicijn ook geschikt is voor de specifieke groep coronapatiënten met vocht in de longen, hebben we het in de eerste helft van dit jaar toegediend bij negen patiënten op de afdeling Interne Geneeskunde en één patiënt op de Intensive Care.'
Zuurstofgebrek
De resultaten zijn nu gepubliceerd in JAMA Network Open. Alle patiënten, met ernstig zuurstofgebrek vanwege vocht in de longen, kregen driemaal om de zes uur onderhuidse injecties icatibant toegediend. De patiënt op de IC kon 24 uur later naar de afdeling en werd na 7 dagen ontslagen. Acht van de overige negen patiënten konden binnen vierentwintig uur toe met minder zuurstoftoediening en de negende na 38 uur. Bij achttien vergelijkbare patiënten die als controle werden fungeerden, was de daling van de zuurstoftoediening duidelijk minder.
Ondersteuning hypothese
Brüggemann: 'Hoewel het geen gerandomiseerd onderzoek is, ondersteunen de resultaten onze hypothese. In een vroege fase van de infectie bij ernstig zuurstofgebrek zien we dat icatibant de situatie verbetert. Een nadeel is de korte werking van het middel. In twee uur is de helft van het medicijn afgebroken, waardoor het effect snel vermindert. Na de behandeling moest bij drie patiënten opnieuw zuurstof worden toegediend doordat het middel uitgewerkt was.'
Ander medicijn
Het onderzoek dat in JAMA Network Open is gepubliceerd, levert in feite een proof of concept, waarop ondertussen al is verder gebouwd. Meer inzicht in de werking van het zogenoemde kallikreine-kinine systeem (KKS) heeft ervoor gezorgd dat de onderzoekers nog betere effecten verwachten van een ander medicijn. Brüggemann: 'Het medicijn lanadelumab blijft in vergelijking met icatibant veel langer actief, waardoor je het waarschijnlijk maar een of tweemaal hoeft toe te dienen'. Van de Van de Veerdonk: 'Bovendien heeft het een veel breder effect. Het remt de activatie van het hele systeem dat de lekkage van de bloedvaten veroorzaak. Kortom: het werkt langer en omvattender.'
Onderzoek in tien ziekenhuizen
Op basis van de eerste resultaten gepubliceerd in JAMA Network Open en deze nieuwe inzichten hebben Van de Veerdonk en Brüggemann een subsidie van ZonMw ontvangen voor een fase-2 klinisch onderzoek met lanadelumab voor deze specifieke groep COVID-19 patiënten. Tien ziekenhuizen doen aan het onderzoek mee. Brüggemann en van de Veerdonk zijn van mening dat als deze aanpak werkt het onderzoek meteen internationaal grootschalig kan worden uitgerold. Dat is niet alleen belangrijk voor de patiënten met ernstig zuurstofgebrek, maar kan ook de druk op de IC-capaciteit verminderen. Mondiale organisaties zoals de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) en REMAP-CAP zijn rechtstreeks bij dit onderzoek betrokken en deze strategie wordt momenteel door meerdere organisaties overwogen. Van de Veerdonk en Brüggemann beogen met deze strategie patiënten die opgenomen worden met zuurstofgebrek snel te laten herstellen en te behoeden voor IC-opname.